“人體并不是一座自給自足的世外小島，它更像一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，一個龐大的社會，里邊寄居著數(shù)以萬億計的細菌和其他微生物?！?/span>
中國科學院微生物研究所的專家表示，在一定程度上，細菌才是人體的 “主宰者”。
這些共生細菌 “軍團” 所編碼的基因高達 1000 萬種，數(shù)量達人體自身基因數(shù)量 150 倍，廣泛寄生于口腔、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、皮膚等部位，構成規(guī)模龐大且結構復雜的微生物群落，以精微又復雜的方式影響著人體的消化、免疫等水平。這些細菌當中，既有維持人體健康運轉所必須的有益菌，也有具有致病性與傳染性的有害菌。那么，是否可以駕馭這些無處不在的細菌，讓其為人所用呢？

科學家利用基因工程的方法，通過對大腸桿菌、長雙歧桿菌、乳酸乳球菌等細菌進行有目的的增加、刪減或改變遺傳物質，讓外源基因得到高效表達的菌類細胞株系，獲得了 “工程菌” 或者 “工程細胞株”，這些定制化工程菌被廣泛應用于醫(yī)****、食品、能源、化工和農(nóng)業(yè)等領域，并憑借其更優(yōu)異的性能幫助這些傳統(tǒng)行業(yè)打破了諸多瓶頸。

在生物醫(yī)****領域，工程菌應用起點最早可追溯至 19 世紀中葉，美國醫(yī)生 William B. Coley 就發(fā)現(xiàn)化膿性鏈球菌讓患者體內的腫瘤發(fā)生消退，基于這一發(fā)現(xiàn)，他很快研制出了用于治療腫瘤的細菌制劑 “科利毒素”。自此，正式開啟了學界對各種 “細菌療法” 的研究熱情，并試圖不斷拓展細菌治療疾病的邊界。但很長時間以來，由于操作細菌的技術手段有限，這些改造后的菌株的治病能力一直停留在較低的水平。
直到近年來，被稱為 “第三次生物技術革命” 的合成生物學的迅速崛起，為醫(yī)****領域的工程菌帶來了全新的發(fā)展契機和生命力。
合成生物學從設計到構建、調試再到優(yōu)化遵循工程學的循環(huán)模式，具備高度的模塊化及標準化特征，以 “自上而下” 的全新理念，實現(xiàn)了對生物技術的全面革新。這意味著，科研人員可以利用這種技術更加便捷高效地改造各種細菌，讓其失去傳染致病性，同時導入目的基因，然后操控細菌抵達指定的目標位置后，感染靶細胞，釋放治療基因，從而實現(xiàn)炎癥性疾病、免疫性疾病、代謝紊亂、腫瘤、帕金森癥和酒精性脂肪肝等疾病的精準診斷與治療。

這種經(jīng)過合成生物學全新賦能的工程菌療法還將能夠在很大程度上克服傳統(tǒng)****物治療、化療的三大明顯缺陷：一是無腫瘤靶向性，即大量系統(tǒng)性給****后，腫瘤內部的****物濃度依然保持較低水平，不但療效不顯著，且存在成本高、副作用大等缺陷；二是隨著時間累積，****物的代謝速度加快，****物濃度迅速下降；三是實體瘤內部的低氧微環(huán)境，會引起腫瘤干細胞對于各種療法的抗性增加。
醫(yī)****領域工程菌的可觀的應用前景吸引了產(chǎn)學研各界力量競相入局。近兩年來，國內外科研團隊及領軍企業(yè)相繼在該領域取得了很多突破性進展，部分代表性成果如下：
天津大學生命科學學院王漢杰教授，將納米生物學、合成生物學、光遺傳學三種技術交叉融合到一起，致力于設計光敏感工程菌，以提高定植效率，同時應用于腸道炎癥、靶向腫瘤的預防與治療等。
2021 年 9 月，他帶領團隊在 Cell Reports 上發(fā)表論文，他們結合基因工程和光遺傳學的方法，為工程菌（E.coli Nissle 1917）的可控有效定植提供了新的解決方案。具體來說，團隊采用凝膠微球包裹的稀土上轉換材料，將近紅外光在體內轉換為藍光，然后激活體內重組光響應細菌并分泌粘附蛋白，從而實現(xiàn)了工程菌的精確定植，該試驗成功減輕了患有結腸炎小鼠的病癥。這一研究成果將有效助力對腸道功能紊亂、腦 - 腸軸預防、延緩神經(jīng)疾病等其他器官疾病的治療效果。

2021 年 10 月，瑞士貝林佐納腫瘤研究所一研究團隊采用合成生物學技術和工程微生物療法，開發(fā)了一種工程益生菌大腸桿菌 Nissle 1917 菌株，這種非致病性大腸桿菌可在腫瘤中生存和生長，同時可有效引導氨用于精氨酸的合成，從而在局部產(chǎn)生高濃度的精氨酸，進一步能夠幫助調節(jié)腫瘤微環(huán)境代謝，提高免疫治療效果。
與之類似的是，2021 年 10 月，瑞士提挈諾大學生物醫(yī)學研究所的 Roger Geiger 研究團隊在 Nature 上發(fā)表論文，他們利用合成生物學的方法開發(fā)出一種工程菌株，其能夠在腫瘤中有效定植，同時能夠持續(xù)將腫瘤的代謝廢物氨轉化為 L-arginine，成功提升了腫瘤微環(huán)境中的 L-arginine 水平，增強 PD-L1 抗體的免疫治療效果。但何種腫瘤類型會對該工程菌株產(chǎn)生良好響應性還有待深入研究。

2021 年 9 月，清華大學生命科學學院陳國強課題組發(fā)表論文，通過在 EcN 中過表達 3HB 的方式，獲得了一株重組菌 EcNL4，其可以在腸道定植，以食物為原料合成****物，****物直接在原位緩釋，降低了****物的脫靶作用，使****物遞送更加有效，其****效遠比 EcN 和 3HB 單獨作用時更強，在治療腸炎時展現(xiàn)了 “1+1＞2” 的效果。
具體而言，與現(xiàn)有微生物****物相比，這種利用合成生物學方法設計的微生物****物可通過選擇高定植性的底盤菌株，提高自身魯棒性，過表達表面黏附物質，參與腸道關鍵生命活動等方式成為優(yōu)勢菌群。
5年內融資近2億美元，中美融資頻次相當

在學界積極推進工程菌相關研究的同時，國內外的合成生物學公司也開始在這一領域進行全面布局，一方面加快新****研發(fā)速度，開展臨床實驗（如下圖所示），另一方面不斷吸納資金，擴大融資規(guī)模。
根據(jù) CB Insights 數(shù)據(jù)，2016 年至 2021 年 11 月下旬，全球醫(yī)****工程菌行業(yè)的融資總額近 1.8 億美元，融資事件近 10 次。自 2016 年開始，每年針對工程菌行業(yè)的投資活動超過 90% 都集中于 C 輪及以內的投資，2021 年發(fā)生的投資均為種子輪或天使輪，這意味著業(yè)內對工程菌的關注度與認知度在不斷提升，資本開始對擁有新技術的初創(chuàng)公司不斷加碼。

在過去 5 年中，醫(yī)****工程菌領域的投融資事件主要集中在中國、美國和丹麥。其中，中國與美國的融資次數(shù)相當，均為 4 次，在全球融資事件總數(shù)中占比均為 44.4%；但融資規(guī)模最大的是美國，該國 2016 年至今的行業(yè)總融資規(guī)模超過 1.1 億美元，比中國同期總融資金額高出 725.3%。

美國的合成學生物公司 Synlogic（Nasdaq：SYBX）一直是醫(yī)****工程菌領域內最活躍的公司之一，2016 年至今，該公司進行的 2 次大規(guī)模融資活動累計籌集資金超過 0.8 億美元。國內方面，融資較為活躍的分別是上海羽冠生物技術有限公司（Delonix Bioworks，以下簡稱 “羽冠生物”）、和度生物醫(yī)****（上海）有限公司（CommBio Therapeutics，以下簡稱 “”）。羽冠生物于今年 10 月完成 1400 萬美元的種子輪融資，由勃林格殷格翰風險基金（BIVF）和 IDG 資本共同領投，真格基金等機構跟投。

和度生物（CommBio Therapeutics）于 2019 年底和 2021 年 10 月相繼完成天使輪與 Pre-A 輪融資，分別由冪方資本與鼎暉投資領投，具體金額未披露，主要用于加速公司創(chuàng)新****研發(fā)， 推動微生物細菌載體基因治療研究進入臨床前****物開發(fā)階段。


CB Insights 數(shù)據(jù)顯示，2016 年至今，全球醫(yī)****工程菌行業(yè)的融資頻次總體保持在較低水平，表現(xiàn)較活躍的投資機構為美國的風險投資 New Enterprise Associates 和 Atlas Venture。前者的大部分投資集中在信息技術、醫(yī)療保健和能源技術三大領域的早期階段公司，對中國和印度等市場尤為關注；后者的投資領域更加垂直，始終專注于投資生物技術創(chuàng)新的早期風險投資公司。此外，現(xiàn)階段世界 500 強中醫(yī)療衛(wèi)生領域企業(yè)對工程菌技術的關注度還處于較低水平，在過去 5 年中，只有強生（Johnson & Johnson）等個別企業(yè)為工程菌賽道進行過注資。

目前，絕大多數(shù)工程菌尚處于研究階段，只有少數(shù)獲批進入臨床實驗階段，但總體而言，國內的相關研究進展相對落后，而影響工程菌向臨床應用快速轉化的因素包括：

1. 安全性問題。這就需要大量的臨床前試驗與豐富的試驗數(shù)據(jù)作為佐證，來推進后續(xù)的臨床試驗及投入市場使用；

   
   

2. 工程菌的效率存在 “三低” 問題。具體是指使用效率低、腸道定值效率低以及產(chǎn)物轉化效率低等，這也是很多初創(chuàng)公司在前期臨床試驗階段集中遭遇失敗的主要原因之一，而核心的解決方案就是持續(xù)改進工程竣的性能；

   
   

3. 法規(guī)不健全，相關的審批流程不完善。尤其是國內，目前尚沒有專門的指導性文件規(guī)范工程菌研發(fā)企業(yè)從臨床研究到新****生產(chǎn)再到上市申請的一系列流程，這在一定程度上減緩了從科研成果到成熟產(chǎn)品的轉化速度。

   
   

但隨著合成生物學技術進一步發(fā)展成熟，工程菌領域相關的科研和資本力量也會不斷壯大，因此，工程菌技術有望在未來憑借較好的生物相容性與精確的****物遞送效率，成為極具潛力的新型活體療法。該技術的具體發(fā)展前景如下：

1. 現(xiàn)階段，已初步實現(xiàn)了針對單菌的定制改造，未來的工程菌研發(fā)將向多功能化方向發(fā)展，同時，需結合合成生態(tài)學，深化對菌群群落間相互作用的機制及功能的研究，以提升工程菌定制效率和性能；

2. 工程菌療法發(fā)展成熟后將在降低醫(yī)療成本方面釋放出更多潛力，這將有助于提高民眾對于這一療法的認知程度與接受程度；

   
   

3. 政府和相關機構將繼續(xù)加大對工程菌行業(yè)的扶持力度，一方面通過國家自然科學基金等項目對工程菌的相關基礎研究、關鍵技術開發(fā)和資源平臺建設給予政策及資金方面的支持；另一方面，完善基因治療****物的相關審批政策，規(guī)范從研發(fā)到上市的整體流程，提升基礎研究向臨床應用的轉化效率；

   
   

4. 隨著合成生物學體系內硬件、軟件、平臺的搭建趨向完善，未來 20-30 年，工程菌技術將與腸道微生物、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等療法一起共同成為風險投資等多種資本的關注焦點，而密集的資金涌入該賽道后將有力助推更多初創(chuàng)企業(yè)的崛起，使行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)鏈初見雛形。

生輝觀點

1. 融資方面：醫(yī)****領域的創(chuàng)新性工程菌技術將向資本市場釋放持續(xù)吸引力，推動科研成果從實驗室到臨床的轉化。

   
   

2. 技術方面：政策、資本、產(chǎn)業(yè) “三駕馬車” 齊驅，推動醫(yī)****領域的工程菌相關技術不斷發(fā)展成熟，加快彌合與發(fā)展較快的美國方面的差距；同時擴大該技術的適應病癥，將應用觸角不斷向腫瘤、炎癥性腸炎等疾病之外的疑難雜癥。

   
   

3. 市場方面：工程菌技術將成為新的 “黑馬”，撬動腫瘤免疫及炎癥性腸病治療等領域的千億美元藍海市場。根據(jù)相關機構研究數(shù)據(jù)，全球腫瘤免疫治療市場的規(guī)模預計將于 2025 年達到 1082 億美元，于 2030 年將達到 2298 億美元；與此同時，中國炎癥性腸病未來五年的****物治療市場規(guī)模將持續(xù)增長，預計將于 2024 年突破百億元人民幣，年均復合增長率超過 5%。工程菌技術將在腫瘤免疫治療中扮演重要的角色，以高達 25% 的增速快速形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模。

   
   

4. 政策方面：政府將加大對工程菌相關研究的支持力度，同時，規(guī)范新****研發(fā)流程與臨床實驗監(jiān)管力度，引導行業(yè)健康發(fā)展。

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